圖為10月7日在瑞典斯德哥爾摩的卡羅琳醫(yī)學(xué)院拍攝的2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場(chǎng)。
新華社記者 鄭煥松攝
10月7日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，威廉·凱林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門扎由于發(fā)現(xiàn)了氧氣感知通路（生命體對(duì)缺氧和富氧做出不同反應(yīng)的分子機(jī)制）而獲獎(jiǎng)。
“沒(méi)有想到今天頒發(fā)的諾貝爾獎(jiǎng)會(huì)授予氧氣感知機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，它是非?；A(chǔ)的研究，沒(méi)有明確的應(yīng)用轉(zhuǎn)化，但又可以衍生出很多應(yīng)用轉(zhuǎn)化。”10月7日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊茂君對(duì)科技日?qǐng)?bào)記者表示，這啟示我國(guó)學(xué)者越是基礎(chǔ)的研究越有可能獲得諾獎(jiǎng)。
“這是一項(xiàng)很偉大的發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對(duì)氧氣的響應(yīng)對(duì)于生命的安危非常重要?！蔽錆h大學(xué)中南醫(yī)院研究助理教授姬燕曉表示，面臨缺氧的生死威脅時(shí)，它給了機(jī)體“向死而生”的機(jī)會(huì)。
基礎(chǔ)研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的，這次的新科諾獎(jiǎng)將向大眾普及3個(gè)需要人吐血記憶的專業(yè)詞匯：缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）、希佩爾-林道（VHL，von Hippel-Lindau）基因、促紅細(xì)胞生成素（EPO）。
體內(nèi)的HIF時(shí)刻在產(chǎn)生，保障生命安全
當(dāng)機(jī)體感受到氧氣供應(yīng)不足時(shí)，HIF就好像一杯醒腦咖啡，激活體內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄，使得機(jī)體打起“十二萬(wàn)分精神”應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境，比如召喚來(lái)EPO，要求紅細(xì)胞前來(lái)增援。
正是研究缺氧如何引起EPO產(chǎn)生，把拉特克利夫和塞門扎引向了HIF的發(fā)現(xiàn)，以及整個(gè)氧氣感知通路的完善。
“但其實(shí)，即便是不缺氧的狀態(tài)下，你的體內(nèi)也有HIF在不斷產(chǎn)生?！奔а鄷哉f(shuō)，它并不是在缺氧的時(shí)候才產(chǎn)生，而是缺氧的時(shí)候才富集。
正常情況下，HIF一方面不斷產(chǎn)生，另一方面不斷降解。這其實(shí)是非常浪費(fèi)資源的，與生命系統(tǒng)中集約的精神不太一致，一般情況下，蛋白質(zhì)生命活動(dòng)的大分子是需要時(shí)才出現(xiàn)。這說(shuō)明HIF在機(jī)體里非常重要，不容有一刻供應(yīng)不上。
HIF的重要性還體現(xiàn)在它的迅疾富集速度上。“一旦機(jī)體意識(shí)到缺氧，比如腦梗、心臟缺血等，HIF會(huì)迅速在細(xì)胞里積累，只需要4—5分鐘就能夠達(dá)到很高的濃度?！奔а鄷哉f(shuō)，這說(shuō)明在正常狀態(tài)下，它的產(chǎn)生和降解速度都非常快。
在HIF不被需要的時(shí)候，它的一個(gè)亞基（HIF-1α）會(huì)被泛素化降解，使它無(wú)法成形。也就是說(shuō)，泛素連接酶會(huì)過(guò)來(lái)給它打上一個(gè)“處理”的標(biāo)簽，隨即便被拉到細(xì)胞中一個(gè)名為“蛋白酶體”的細(xì)胞器中降解。
但也有例外，VHL病人由于VHL蛋白的缺失，很多富氧時(shí)不應(yīng)表達(dá)的基因依舊在表達(dá)，這說(shuō)明HIF沒(méi)有被成功降解。凱林經(jīng)研究證實(shí)VHL蛋白決定HIF-1（HIF家族成員之一）是否會(huì)被降解。
巧妙調(diào)節(jié)HIF，讓危重病人渡過(guò)難關(guān)
“在臨床實(shí)踐中，我們可以通過(guò)上調(diào)HIF的水平，幫助心肌梗死或者腦缺血患者在缺血時(shí)渡過(guò)難關(guān)。”姬燕曉說(shuō)，上調(diào)HIF的手段是從事醫(yī)學(xué)研究學(xué)者孜孜以求的。
例如中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科教授唐熠達(dá)此前在《肝臟病學(xué)》上發(fā)表的相關(guān)論文顯示，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種因子可以將降解時(shí)HIF頭上的“處理”標(biāo)簽去掉，使得HIF由于得不到降解而富集，進(jìn)而保護(hù)肝臟缺血再灌注的損傷。團(tuán)隊(duì)確定了MCPIP1-HIF-1α軸作為一個(gè)重要的途徑，并認(rèn)為可能是肝臟缺血再灌注損傷干預(yù)的良好靶點(diǎn)。
“對(duì)于癌癥，則需要探索下調(diào)HIF的救治方案。因?yàn)橐恍┠[瘤的生長(zhǎng)，它往往會(huì)聚成一團(tuán)的腫瘤，內(nèi)部是一種缺氧的條件，這個(gè)時(shí)候HIF在腫瘤里的含量就會(huì)上升，幫助腫瘤生存?！奔а鄷哉f(shuō)。由于腫瘤的生成離不開(kāi)新生血管，如果促進(jìn)降解HIF-1α或相關(guān)蛋白（如HIF-2α），就有望對(duì)抗惡性腫瘤。目前，已有類似的療法進(jìn)入了早期臨床試驗(yàn)階段。
對(duì)于正常人而言，氧氣的利用效率決定生命質(zhì)量
“高等生物都進(jìn)行有氧代謝獲取能量，生命的過(guò)程是將食物轉(zhuǎn)變成能量，并把氧氣轉(zhuǎn)變?yōu)樗?。”楊茂君說(shuō)，人類很多疾病的產(chǎn)生都是由于氧氣的利用效率不高造成的。發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的氧氣感知通路，不僅意味著發(fā)現(xiàn)了一個(gè)機(jī)體自帶的保護(hù)機(jī)制，還意味著獲得了調(diào)控氧氣利用率的鑰匙。
氧氣利用率決定著生命的質(zhì)量，在體內(nèi)氧氣的利用是很長(zhǎng)的一條上下游通路。“大量的氧氣參與生命活動(dòng)是在細(xì)胞線粒體內(nèi)的呼吸鏈上，這可以是感知系統(tǒng)的下游。我們也在線粒體呼吸鏈中發(fā)現(xiàn)了缺氧狀態(tài)下關(guān)鍵蛋白質(zhì)表達(dá)變化?！睏蠲f(shuō)，因此氧氣的缺乏將帶動(dòng)機(jī)體內(nèi)部一個(gè)很大網(wǎng)絡(luò)的變化，而有效的應(yīng)對(duì)、避免缺氧狀態(tài)的損傷是一個(gè)系統(tǒng)的工作。
“例如，老年癡呆癥的發(fā)生很大程度上由于氧氣利用效率不高。因此，利用氧氣進(jìn)行充分的有氧代謝，對(duì)于健康人群來(lái)說(shuō)，是非常有益的?！睏蠲硎?，此次諾獎(jiǎng)的授予也將啟示人們正確認(rèn)識(shí)健康的本質(zhì)。
(責(zé)任編輯 王順利)
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